Сакубитрил и болезнь Альцгеймера
Сердечно-сосудистые заболевания – одна из основных причин смертности в современном мире. Длительная артериальная гипертензия является существенным фактором риска их развития. Комбинирование нескольких препаратов для ее контроля и лечения часто является более предпочтительным, чем монотерапия. Одним из вариантов такой комбинированной терапии является связка блокатора рецепторов ангиотензина II (валсартан) и ингибитора неприлизина (сакубитрил), продающаяся под торговой маркой «Юперио». Валсартан блокирует рецепторы основного сосудосуживающего пептида, понижая давление, а сакубитрил ингибирует фермент неприлизин, ответственный за разрушение натрийуретических пептидов (НУП), вырабатывающихся в большом количестве в желудочках сердца и предсердиях и поступающих оттуда в кровоток. НУП вызывают вазодилатацию и усиление диуреза, понижая тем самым давление. Комбинированная терапия, включающая валсартан и сакубитрил, оказалась более эффективной в уменьшении смертности от сердечной недостаточности, чем монотерапия широко применяемым гипотензивным препаратом эналаприлом – ингибитором продукции ангиотензина II.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25176015/
Но НУП не единственные мишени неприлизина. Этот фермент экспрессируется в мозге и также активно осуществляет расщепление белков бета-амилоидов (Aβ), накопление которых играет центральную роль в болезни Альцгеймера и отражает ее прогрессирование. Исследование 2006 года на мышах показало, что недостаток неприлизина вызывает повышение концентрации и отложение Aβ, а также признаки нейродегенерации/поведенческого дефицита, при нормальных (физиологических) уровнях белка предшественника бета-амилоида (amyloid precursor protein, APP), из которого происходит формирование Aβ путем протеолитического расщепления.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998901/
Предполагается, что даже частичное понижение активности неприлизина, которое может происходить с возрастом, вносит вклад в развитие болезни Альцгеймера благодаря накоплению Aβ, а увеличение активности неприлизина дает улучшения в поведенческих тестах на моделях Альцгеймера и может рассматриваться как терапевтическая стратегия.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375493/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3870290/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20462366/
Учитывая вышеупомянутые факты и роль неприлизина в деградации Aβ, становится логичным вопрос: не будет ли его ингибирование сакубитрилом увеличивать риски развития болезни Альцгеймера?
Исследование 2023 года рассматривало влияние сакубитрила на модели болезни Альцгеймера, созданной с помощью введения мышам колхицина. Сакубитрил преумножил вызванные колхицином тяжесть когнитивных нарушений, аккумуляцию бета-амилоидов, окислительный стресс и воспаление в гиппокампе и префронтальной коре.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36203311/
Исследование того же года использовало модель болезни Альцгеймера, индуцированной алюминием. Сравнивалась группы мышей, которым вводили валсартан, валсартан и сакубитрил и контрольную. Валсартан улучшил симптомы, связанные с БА, а группа валсартана и сакубитрила показала значительное ухудшение в поведенческих тестах, когнитивных функциях, ослабление холинергической системы, рост окислительного стресса и отложение бета-амилоида в мозге.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36877667/
В исследовании 2016 года на здоровых субъектах, которое длилось 14 дней, измерялась концентрация Aβ в ликворе (спинномозговая жидкость, окружающая головной и спинной мозг и заполняющая пространство между двумя их оболочками) после введения комбинации сакубитрила и валсартана. Существует несколько изоформ бета-амилоида, различающихся длиной аминокислотной цепи. Наиболее токсичной и патогенной считается изоформа Aβ1-42, состоящая из последовательности 42 кислот, так как она более остальных агрегационно-активна и склонна формировать нерастворимые сенильные бляшки и фибриллы (нитевидные структуры). Наиболее всего в мозге распространена изоформа 1-40, но она менее склонна формировать бляшки, тем не менее, она все еще может агрегироваться и вызывать патологические изменения в мозге. Другие, более короткие изоформы, например, Aβ1-38, менее важны в контексте БА и обладают низкой агрегационной активностью. В этом исследовании введение сакубитрила/валсартана не вызвало изменений в уровне Aβ1–42 и Aβ1–40 в ликворе, но наблюдалось значимое увеличение концентрации Aβ1-38. Также измерялся уровень Aβ 1–40 в плазме. Он вырос на 50% по сравнению с плацебо на 14 день исследования. Хоть исследование и было коротким, оно не подтвердило связи сакубитрила с ростом концентрации патогенных форм Aβ в ликворе. Что касается роста уровня Aβ1–40 в плазме, принято считать, что его увеличение вне ЦНС не вовлечено в патофизиологию болезней, связанных с амилоидозом, будь он системный или же связанный с отдельными органами, и также не релевантно клинически в качестве маркера развития БА. Результаты исследования можно трактовать с той точки зрения, что помимо неприлизина в процесс деградации и клиренса Aβ вовлечено множество других агентов, компенсирующих уменьшение неприлизина, и прямой связи между неприлизином и БА всё же нет. Тем не менее, репрезентативность исследования сильно снижает факт, что в нем участвовали молодые и здоровые волонтеры.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4834603/
В состоящем из двух частей исследовании 2017 года (2-недельное и 39-недельное) валсартан/сакубитрил вводили обезьянам и изучали такие параметры, как клиренс Aβ ликвора, концентрацию Aβ в ликворе, мозге и плазме, а также отложение Aβ в мозге. Первое 2-недельное исследование показало существенный рост времени полувыведения новосформерованных Aβ1–42 и Aβ1–40 в ликворе, но оно нормализовалось к 15 дню. Концентрация в ликворе Aβ1–42 и более коротких форм выросла как на 1 день измерения, так и на 15, как и концентрация в плазме. Но роста концентрации в мозге замечено не было. Тот же результат показало 39-недельное исследование: отложения Aβ в мозге не наблюдалось. Тем не менее, несмотря на обнадеживающие результаты, это исследование не так репрезентативно из-за возраста исследуемых обезьян и их отличного состояния здоровья, которые могут значительно отличаться от тех, что у пациентов, принимающих сакубитрил. И даже несмотря на то, что это исследование длилось гораздо дольше, чем предыдущее, оно всё ещё может быть недостаточно длительным, чтобы делать выводы о долгосрочном приеме сакубитрила, учитывая, что прогрессирование БА у людей занимает десятки лет.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X17301187
Когортное исследование 2019 года не выявило когнитивных ухудшений при приеме сакубитрила в течение не менее 3 месяцев при хронической сердечной недостаточности по сравнению с контрольной группой.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450561/
В 2021 году исследовалось то, какую долю от общего числа жалоб на нежелательные эффекты составляли жалобы на ухудшение когнитивных функций в период с 2015 по 2017 год при употреблении сакубитрила. Были даны цифры 5.1%, и это ниже, чем в среднем при приеме остальных медикаментов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7561468/
В 2023 году было опубликовано исследование, в котором сравнивались когнитивные функции, частота БА и других деменций у пациентов, проходивших комбинированную терапию с сакубитрилом от сердечной недостаточности, с теми, кто проходил монотерапию блокатором рецептора ангиотензина или ингибитором АПФ, и первая группа показала лучшие результаты. Это связано с тем, что сердечная недостаточность сама по себе способствует нейродегенерации благодаря ухудшению мозгового кровоснабжения и остальным сопутствующим факторам, как воспаление, и очевидно, что более эффективное ее лечение будет давать лучший неврологический статус.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772963X23002119
Ключевые моменты:
- Сакубитрил способен проникать через гематоэнцефалический барьер, хоть и слабо.
- Основная часть ингибированного сакубитрилом неприлизина приходится на периферию, а не на мозг, и изменения в уровнях Aβ, как правило, наблюдаются в плазме, а не в мозге, не являясь маркером нейродегенерации.
- Из числа металлопротеиназ сакубитрил ингибирует только неприлизин, разрушающих бета-амилоиды, предположительно, давая возможность поддерживать уровень Aβ компенсаторными механизмами.
- Прием сакубитрила не оказывал влияния на когнитивные функции у людей в имеющихся на данный момент исследованиях.
Последнее редактирование:
